益气化瘀补肾方治疗早中期原发性膝骨关节炎临床研究
邢秋娟1,2，吴佶1 ，戴薇薇2，葛京化1,2，陆巍2，黄春水1，赵芸1
1. 上海市长宁区天山中医医院，上海 200051；2. 上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032
摘要：目的：观察益气化瘀补肾方治疗膝骨关节炎的疗效特点；比较益气化瘀补肾方与美洛昔康治疗早中期膝骨关节炎的临床疗效差异。方法：128例早中期膝骨关节炎患者随机分为治疗组和对照组。两组各69例。治疗组采用益气化瘀补肾方汤剂每日1剂分2次口服；对照组口服美洛昔康片7.5m g，每日1次，两组均治疗6周。分别于治疗前、治疗3周、治疗6周结束后、12周（入组开始后）和24周（入组开始后）随访，评定西安大略麦克马斯特大学骨性关节炎指数(The WesteRn OntaRio and McMasteR UniveRsity OsteoaRthRitis Index, WOMAC)量表、疼痛视觉模拟量表(Visual Analo g Scale foR Pain, VAS)、５次坐立试验、生活质量SF-36量表及总有效率。结果：两组治疗后WOMAC量表各项积分均下降(均P＜0.01)，治疗组较对照组下降更明显(P＜0.01)；两组治疗后较治疗前疼痛视觉模拟量表评分均显著降低 (均P＜0.01)，益气化瘀补肾方较对照组降低更明显(P＜0.05)；两组治疗后５次坐立试验所用时间较治疗前均缩短(均P＜0.05)，治疗组较对照组缩短更明显(P＜0.05)；两组治疗后生活质量评分较治疗前明显提高(均 P＜0.05)，治疗组较对照组提高更明显(P＜0.01)；治疗6周后治疗组总有效率 95.65%，对照组有效率89.71%。结论：益气化瘀补肾方与美洛昔康治疗早中期膝骨关节炎均有效，益气化瘀补肾方既可以明显的缓解患者疼痛又可以一定程度的改善膝关节活动度，益气化瘀补肾方在缓解疼痛、改善功能及恢复膝关节内部力学平衡方面疗效明显优于口服美洛昔康。
关键词：益气化瘀补肾方；原发性膝骨关节炎；美洛昔康片
膝骨关节炎（knee osteoaRthRitis，KOA）又称增生性关节炎、肥大性关节炎[1]，好发于中老年人，主要表现为关节疼痛、活动不利，伴有上下楼梯疼痛加重，严重影响中老年人日常生活及生活质量，并可隐匿性的减少患者寿命[2]。目前，我国社区[3,4]中老年人膝骨关节炎的发病率逐年上升。膝骨关节炎的发病原因目前尚不明确，一般将其分为原发性和继发性，临床患者多为原发性。原发性膝骨关节炎发病机制复杂，治疗方法也很多。欧美发达国家每年用于治疗膝骨关节炎的费用大约占总医疗费用的1%到2.5%[5]。因此，寻找安全、有效、经济的骨性关节炎治疗措施具有重要经济和社会意义。应用非甾体类药物是骨关节炎临床指南强烈推荐[6]的治疗早中期膝骨关节方法之一，临床疗效确定，但有明确的副作用。中医学对KOA已有较多记载，认为此病多因肾气亏虚复感外邪或内生痰瘀阻滞经络而致疼痛、活动不利，治疗方法甚多。传统中医药汤剂口服治疗仍然是国内治疗KOA的重要手段之一。“益气化瘀补肾方” 系石氏骨伤科继承人上海中医药大学施杞教授在传承和遵循“以气为主，以血为先，痰瘀兼顾，肝肾同治”的中医辨证论治理论基础上，根据多年临床经验，提出“益气化瘀补肾法”治疗脊柱与关节退变性疾病的法则而形成“益气化瘀补肾方”[7]。前期大量临床实践中发现益气化瘀补肾方治疗膝骨关节炎疗效确切、不良反应少、患者认可性和依从性较强。因此，笔者通过筛选早中期患者纳入研究，进一步观察比较益气化瘀补肾方与美洛昔康治疗原发性膝骨关节炎的临床疗效特点。
1 资料与方法
1.1一般资料 所有患者均为2014年6月至2017年5月在上海中医药大学附属龙华医院骨伤科门诊和长宁区天山中医医院康复科就诊的病人，影像学确诊且有临床症状的138例早中期原发性膝骨关节炎患者。采用SAS统计分析系统，产生区组随机数字，列出流水号为01~138所对应的治疗分配，随机分配为治疗组（治疗组）和对照组（对照组）。随机序列由上海中医药大学附属龙华医院科技中心实验室负责产生。对照组68例，脱落1例，脱落原因为患者不愿继续治疗，其中男32例，女36例；年龄43~70（53±9岁）；病程2~36（13.2±8.4）个月；双侧患者46例，单侧22例，患膝共114膝。治疗组69例，其中男31例，女38例；年龄41~70（51±8）岁；病程3~32（10.8±7.2）个月；双侧患者48例，单侧21例，患膝共117膝。两组纳入患者的性别、年龄、病程及患膝等比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
1.2诊断标准
1.2.1中医诊断标准 参照 1995 年国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[8]中有关“骨痹”的诊断。临床表现以膝关节疼痛、痛处固定、屈伸不利、腰膝酸软为主症，兼有头晕乏力、舌淡暗、苔薄白、脉沉细等，符合肾气亏虚瘀血阻滞中医证候。
1.2.2西医诊断标准 参照《骨关节炎诊治指南（2007年版）》[1]中华医学会骨科学分会修订的有关膝关节骨关节炎的临床及放射学分类标准：①近1个月内反复膝关节疼痛；②X 线片(站立或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化，和（或）囊性变、关节缘骨赘形成；③关节液（至少2次）清亮、黏稠，WBC<2000个/ mL；④年中老年患者（≥40岁）；⑤晨僵≤3分钟；⑥活动时有骨摩擦音（感）。注：综合临床、实验室及X线检查，符合①+②条或①+③+⑤+⑥条或①+④+⑤+⑥条，可诊断膝关节骨性关节炎。
1.3病例纳入标准 ①符合诊断标准者；②年龄40~70岁；③患膝既往无功能障碍史；④符合阳虚血瘀证的中医诊断标准；⑤X线Kell gRen-LawRence分级（K-L放射学标准分级）Ⅱ级和Ⅲ级者；⑥自愿参加研究，同意治疗方案并签署知情同意书者。
1.4病例排除标准 ①不符合诊断标准者；②关节间骨桥形成已呈强直者；③膝关节活动度<125°；Q角<13°或>23°；④既往有膝关节创伤史或手术史者；⑤继发性膝骨关节炎如结核、肿瘤、骨髓炎、痛风等患者；⑥合并诊断明确的心血管、肺、肝、肾和造血系统疾病、精神病、孕期和哺乳期妇女者、自制力差、语言或智力障碍者；⑦不接受治疗方案者，正在参加其他药物临床研究的受试者；⑧精神或法律上的残疾者；⑨具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动等易造成失访的情况；⑩不能耐受或不能配合治疗者。
1.5病例剔除标准 ①受试者不配合治疗者；②受试者选择违反了纳入/排除病例标准；③受试者依从性差（<80%，>120%）；④受试者在观察期间接受其他治疗。
1.6病例退出标准 ①出现病情恶化或可能发生或已经发生严重不良事件者，根据医生判断应该停止临床研究者，即中止该病例临床研究；②在研究过程中，受试者发生某些合并症、并发症或特殊生理变化，可能不适宜继续参与研究者，根据医生判断应该停止临床研究者；③受试者在临床研究过程中不愿意继续进行临床研究，向主管医生提出退出临床研究的要求，该病例可以退出临床研究。
1.7病例终止标准 ①出现严重不良事件；②临床研究方案设计或实施中发生了重要偏差，难以评价治疗效应。
1.8治疗方法
1.8.1 对照组 口服美洛昔康片（商品名：莫比可，上海勃林格殷格翰药业有限公司生产），规格为每片7.5m g，每次1片，每天1次，共治疗6周。
1.8.2治疗组 采用益气化瘀补肾方水煎内服，药物组成：黄芪15 g，党参12 g，川芎9 g，丹参9 g，补骨脂15 g，肉苁蓉15 g，人工麝香0.03 g。每日1 剂分2次口服，早晚温服各250 mL，连续治疗6周。
分别于治疗前、治疗3周、治疗结束后、治疗12周（入组开始后）及治疗24周（入组开始后）进行临床随访。
1.9 观察指标
1.9.1 WOMAC评分量表评分 干预前后采用西安大略麦克马斯特大学骨性关节炎指数评分（The WesteRn OntaRio and McMasteR UniveRsities ARthRitis Index, WOMAC），WOMAC量表包括疼痛、僵硬、日常活动功能等各项评分。（1）疼痛（共5项，总分500分）；（2）僵硬 （共2项，总分200分）；（3）功能活动（共17项，总分1700分）；（4）临床总评分（共24项，总分2400分）[9]。
1.9.2视觉模拟疼痛评分 采用主观评估指标的视觉模拟评分法(Visual Analo g Scale foR Pain，VAS)对干预前后的膝关节疼痛程度进行评分[10]。0代表无痛，100代表严重疼痛（总分100分）。
1.9.3膝关节功能测试 5次坐-立试验[11]（5 Times Sit-to-stand Test）：患者双手交叉抱于胸前，用最快的速度连续完成5次从椅子坐位到站立起来的动作，并记录从最初端坐动作到第5次站立动作的时间，时间单位为“s”。
1.9.4生活质量（SF-36）评分 选用 SF-36 量表[12]对患者干预前、干预期间及干预后的生活质量进行总评分（总分100分）。
1.10疗效判定标准 参考1994年中医药管理局发布的《中医病证疗效诊断标准》[13]，疗效指数n≥70％为显效，关节疼痛消失，肿胀、活动功能及体征明显改善；30％≥n＜70％为有效，关节疼痛明显减轻，肿胀、活动功能及体征明显改善；n＜30％为无效，疼痛减轻，但肿胀、活动功能及体征无变化。总体疗效评价按得分计算公式（尼莫地平法）
疗效指数n＝［（治疗前评分－治疗后评分）／治疗前评分］×100％
有效率 = (临床显效+临床有效) /n×100%
1.11安全性评价 纳入治疗的所有患者治疗前后均检测生命体征、三大常规、心电图、以及肝肾功能等生化指标检查，治疗过程中观察是否出现头痛、头晕、心慌、烧心、恶心、呕吐及腹痛等不良反应发生。收集试验过程中所发生的所有临床不良事件，并记录其发生日期、持续时间、性质、严重度、转归，与试验药物的关系以及所采取的相应措施，同时判断新出现的实验室检查异常与研究药物的关系。所有资料进行安全性数据分析，根据不良事件发生率、生命体征及实验室检查结果异常变化情况等指标来评价治疗的安全性。
1.12统计学方法 各相关性指标结果应用EpiData 3.02软件录入电脑，建立Excel数据库，用SPSS20.0统计软件进行分析，计量资料结果用均数 ± 标准差 (x ± s) 表示，符合正态分布的组间均数比较，先进行方差齐性检验，方差齐时，组间差异比较采用独立样本 t 检验，治疗前后比较采用配对 t 检验，组间差异比较及计数资料采用 x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义，检验水准为α＝0.05。有效率及组成比、计数资料构成比（以%表示）。
2结果
2.1两组早中期原发性膝骨关节炎患者WOMAC评分比较 治疗前两组WOMAC量表各项评分比较差异无统计学意义(均P＞0.05)；两组治疗3周、6周结束后、12周及24周WOMAC量表各项评分均下降表明两组治疗均有效，组内比较差异有统计学意义(均P＜0.05)；治疗6周结束后治疗组评分改变明显大于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表1。
表1 两组早中期原发性膝骨关节炎患者WOMAC评分比较 (x±s，分)
注：与治疗组0周比较，▼P＜0.05；▼▼P＜0.01；与对照组0周比较，#P＜0.05；##P＜0.01 ；与对照组6周比较，*P＜0.05；**P＜0.01
由表1可以看出，治疗3周无论是疼痛评分还是关节活动度都明显好转；治疗6周结束后症状缓解最显著，治疗组疼痛、僵硬、功能及总评分改变明显强于对照组（与对照组6周比较，*P＜0.05；**P＜0.01）；停药后在12周及24周时疼痛仍然较治疗前减轻，关节活动度也继续好转；24周后随访发现两组疼痛和关节活动度均较12周好转。
2.2两组早中期原发性膝骨关节炎患者VAS 疼痛评分比较 、5次坐立试验及SF-36量表评分比较 治疗前两组VAS疼痛评分无统计学意义(P＞0.05)；两组组内VAS 评分治疗后较治疗前改变，差异有统计学意义(均P＜0.05)；两组治疗6周结束后VAS评分均显著降低，治疗组明显低于对照组，有统计学意义(P＜0.05)；两组治疗前5次坐立试验所用时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗6周后开始，组内5次坐立试验所用时间较治疗前改变明显，差异有统计学意义(均P＜0.05)；对照组仅在治疗6周结束后测试所用时间缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组所用时间少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前两组 SF-36量表生活质量评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；两组组内SF-36量表生活质量评分治疗后较治疗前改变明显，差异有统计学意义(均P＜0.05)；治疗6周结束后治疗组评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）见表 2，图5~图7。
表2 两组早中期原发性膝骨关节炎患者VAS 疼痛评分比较 、5次坐立试验及SF-36量表评分比较
注：与治疗组0周比较， ▼P＜0.05； ▼▼P＜0.01；与对照组0周比较，#P＜0.05；##P＜0.01；与对照组6周比较， *P＜0.05； **P＜0.01
由表2可以看出，治疗3周疼痛评分明显好转；治疗6周结束后、12周及24周疼痛仍然在减轻；6周最明显，治疗组评分降低明显强于对照组（与对照组6周比较，*P＜0.05）；12周及 24周随访发现疼痛有增加趋势；两组治疗3周测试所用时间均明显缩短，但与治疗前比较无显著差异；治疗6周结束后测试时间明显缩短，12周和24周随访测试所用时间与治疗6周结束时比较反而延长，且有增加趋势；治疗组12周及24周与治疗前相比测试时间缩短，对照组同一时间点与治疗前比较无变化；治疗6周结束后治疗组比较对照组时间缩短（与对照组6周比较，*P＜0.05）；两组从治疗3周开始生活质量评分均明显提高，治疗6周结束后和12周生活质量评分最高，24周生活质量评分与干预6周结束时比较反而下降；治疗组相比对照组在同一时间与治疗前比较变化更为显著，且治疗6周治疗组比较对照组生活质量评分变化更显著（与对照组6周比较， **P＜0.01）。
2.3两组早中期原发性膝骨关节炎患者临床疗效比较 治疗组3周有效率为91.30%，显效率55.07%，6周后随访无一例复发，而且通过继续巩固治疗总有效率增加到95.65%，显效率增加（57.97%）。6周后停药，在12周后随访发现显效率下降至52.17%，有效率下降至88.40%，24周时总有效率下降至84.05%，而且无效率明显增加（15.95%）。对照组6周有效率最高（89.71%），但有效率从12周即开始下降（85.29%），24周时下降为79.41%，见表3。
表 3 两组早中期原发性膝骨关节炎患者临床疗效比较 例（%）
2.4两组早中期原发性膝骨关节炎患者不良反应比较 治疗过程中，治疗组有2 例第 1 次服药后出现胃部不适感，无恶心且未呕吐，嘱咐患者服中药汤剂与温开水漱口后，患者未再次出现不适反应，未退出试验。对照组有 1 例患者诉开始服药后第 2 天出现胃脘部隐痛，轻度恶心无呕吐，患者曾有慢性萎缩性胃炎病史，停药后症状缓解，退出试验。治疗组和对照组治疗前、治疗结束时复查生命体征、心电图、三大常规、以及肝肾功能等生化指标均未见明显异常改变，未出现严重不良事件发生。
3讨论
膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是在生物学因素和力学因素的共同作用下，软骨组织分解代谢和合成代谢失衡，导致软骨基质降解、软骨细胞凋亡、关节软骨组织退变及剥脱、软骨下骨质增生、关节间隙变窄的一种退行性骨关节病[14]。一般认为增龄、软骨细胞与基质合成代谢平衡异常、免疫反应、关节力学改变等导致 KOA 的发生发展[15]。KOA的退变随着增龄不可逆发展，发展至后期，手术治疗费用高，创伤大，而且膝关节功能难以完全恢复，因此KOA早中期接受安全有效的治疗，对于延缓病情发展，降低关节功能障碍的致残率具有非常重要意义。近年来，NSAIDs类药物因具有快速缓解膝关节疼痛、改善关节功能等症状而被广泛使用。其中美洛昔康是骨关节炎临床指南强烈推荐的具有抑制炎性反应、缓解疼痛功能的NSAIDs类药物[16]，但根据NASIDs的作用机制，不能阻止KOA的病理发展，且有严重胃肠道不良反应及软骨损伤的风险，长期应用的安全性较差[17]。有文献报道[18]益气化瘀补肾方治疗膝骨关节炎疗效明显，不良反应少，安全性高，易于患者接受，可以有效延缓膝骨关节炎病情发展。中医药在治疗膝骨性关节炎有许多外治法、针灸及推拿等方法，不仅具有毒副作用小的特点而且疗效显著。但内服中药是最传统和常用的方法。因此，此次试验以确切疗效、广泛应用且指南推荐的美洛昔康治疗作为对照，进一步观察比较益气化瘀补肾方治疗早中期KOA的临床疗效特点。
中医学认为膝骨关节炎归属为“骨痹”“膝痹”范畴。何为痹？《黄帝内经》云:“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。”风、寒、湿、瘀、劳损等诸因致经络气血运行不畅引起骨痹、膝痹。KOA表现出病理变化的多样性和复杂性[19]。病位在骨与关节[20]，病机与肝血亏虚、肾精不足相关。肝主筋，肾主骨生髓，人至中年后，元气渐耗，肾气亏虚，气生成不足，气机升降失常，膝关节血运代谢失常，血不得行而致瘀；同时血瘀又进一步影响气的生成与运行，肾气更加虚衰，膝部失养，外邪入侵，加速了膝关节老化的进程，导致关节疼痛，经络痹阻，屈伸不利。“本虚标实”是本病的主要特点，清代王清任的《医林改错》中提出的学术论点为“痹有瘀血”，活血化瘀法可治疗痹证[21]。因此“气虚、血瘀、肾亏”是KOA的基本病理基础，益气、化瘀与补肾法三者有机结合，协同作用共同改善膝关节气虚血瘀肾虚的病理状态，调整机体阴阳平衡，恢复和保持膝关节的正常形态和生理功能。
治疗组成中黄芪是本方君药，具有补气固表、益气活血等功效。黄芪的主要成分为黄芪皂苷、黄芪多糖、氨基丁酸，微量元素和钙等。《日华子本草》认为黄芪“助气壮筋骨，长肉，补血，破瘕”。现代药理研究，黄芪具有修复保护软骨细胞作用[22]，有显著的抗氧化活性，抑制自由基的产生和清除体内过剩的自由基，保护细胞免受自由基产生的过度氧化作用的影响，进而延长细胞寿命[23]。《素问·调经论》曰“人之所有者，血与气耳”、“血气不和，百病乃变化而生”，《素问·至真要大论》又有“疏其血气，令其调达，而致和平”等。“以气为主，以血为先”是治疗退变性疾病的基本思想，奠定了益气化瘀补肾方的治疗原则首先在于“益气”。川芎，行气开郁，活血止痛，为“血中之气药”。《日华子本草》则称其“治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉，破癥结宿血，养新血”。现代研究表明，川芎的有效成分川芎嗪可以体内、体外阻断血小板凝集[24]分子量小，脂溶性好，可促进兔软骨细胞增殖[25]；关节内注射川芎嗪可以治疗膝关节炎[26]。补骨脂，具有补肾壮阳，固精缩尿。主要有效成分为补骨脂素和异补骨脂素。补骨脂中的香豆素类化合物拟雌内酯具有雌激素样作用[27]，对软骨细胞有保护性作用[28]。《素问·痿论》：“肾主身之骨髓”，肾生髓。《素问·生气通天论》：“骨髓坚固，气血皆从”。益气化瘀药的基础上加上补肾药对膝关节退变性疾病治疗起重要的作用。麝香酮是麝香产生气味的主要有效成分，活血通络，散瘀止痛。《本草纲目》曰：“通诸窍，开经络，透肌骨”。现代药理研究发现，麝香具有促进微循环、缓解疼痛和抗炎作用[29]。麝香酮含有雄甾酮，具有雄性激素样[30]的作用，可以保护软骨细胞[28]。全方合用，共行益气化瘀补肾之功效。本试验研究结果发现WOMAC疼痛评分及VAS评分，治疗组缓解疼痛明显强于对照组。临床研究表明，益气化瘀补肾方治疗脊髓型颈椎病疗效确切[31]，能够有效抑制脊髓慢性损伤压迫后脊髓局部的炎症反应，促进脊髓功能的恢复。口服益气化瘀补肾方经胃肠道吸收后能够控制和减缓膝关节炎症反应，改善局部缺氧组织和代谢状态，促进炎症的消退和瘀血的吸收，有利于修复软骨组织的再生内环境，并能降低致痛物质的浓度而改善症状。因此，推测益气化瘀补肾方治疗缓解疼痛的机理可能是，一方面通过益气活血化瘀，增加局部组织的血液循环，改善组织的营养代谢，清除组织中堆积的丙酮酸、乳酸等代谢物质，增加组织能量和对致痛因素抵抗力，从而改善关节内环境，增加软骨的营养，保护软骨细胞，使滑膜炎症迅速消退，正常的滑液分泌得以恢复。促进滑液向关节软骨的浸透和扩散，帮助关节周围组织的自身修复[32]。另一方面，益气化瘀补肾方是由7种中药组成，通过发挥中药多成分、多靶点、多效应的优势，起到祛除病邪、恢复抗病能力的双向调节作用，从而降低关节内炎性物质的渗出水平及膝关节肿胀度，改善膝关节功能、解除疼痛。
有临床研究报道骨性关节炎的进程是伴随间充质干细胞骨原细胞的堆积在关节组织和滑膜的滑液里[33]。骨髓的损害证实了骨性关节炎进程，已经发现关节破坏的常规位点[34]。骨重建的过程中，成骨细胞和骨原细胞均在最初骨表面骨吸收的位置，软骨下骨的骨结构的改变影响骨性关节炎的进程。有研究表明，黄芪多糖对成骨细胞增殖、活性有双向调节作用[35]。丹参活血化瘀，水提物可增加骨量，降低骨小梁表面破骨细胞数目，促进成骨细胞分泌碱性磷酸酶，改善骨重塑的微循环，提高成骨细胞活性，增加成骨细胞骨形成改善骨结构[36]。补骨脂具有明显的促进大鼠成骨细胞增殖和分化的作用[37]，抑制骨吸收，增加骨量，抑制骨吸收，调节骨代谢[36]。益气化瘀补肾方有促进成骨的作用[38]。WOMAC评分结果显示，僵硬和日常活动功能评分治疗组优于对照组，此结果可以进一步解释传统中医理论关于“肝主筋”、“肾主骨生髓”与气血之间相互作用的关系。
膝关节疼痛不仅与炎症物质有关，还与膝关节周围肌肉的肌张力密切相关，肌张力异常增高可能是膝骨关节炎疼痛物理因素之一。KOA患者膝关节周围软组织挛缩、粘连，膝关节的过度负重均造成膝关节周围肌肉肌张力异常增高，股四头肌肌力废用性下降，牵拉末梢神经及血管而引发疼痛[39]。5次坐-立试验可以反映患者患肢肌力水平，用于评价膝骨关节炎患者下肢功能水平[11]。研究报道，益气化瘀补肾方[31]能明显改善下肢疲软跌倒的运动平衡功能，提高下肢抗跌倒能力。此次研究还发现，治疗后治疗组膝关节功能测试（5次坐-立试验）所用时间明显短于对照组。停药后随访治疗组仍能保持膝关节功能维持疗效，而对照组仅在6周治疗结束后疗效明显，提示益气化瘀补肾方治疗膝骨关节炎通过口服中药全身作用，缓解关节周围软组织痉挛，降低肌张力，减轻或消除对膝关节周围本体感受器的刺激，缓解膝疼痛，恢复膝关节内部的力学平衡，促进膝关节功能的恢复，改善膝关节的功能。
KOA还可使患者的生活质量降低，如生活能力，抑郁、焦虑等心理问题[40]。SF-36量表对患者的身体、心理、社会适应能力进行评估，是目前较常用的生活质量标准化测量工具之一[41]。试验通过比较SF-36量表，评估益气化瘀补肾方与美洛昔康对于KOA患者生活质量的改变情况，发现益气化瘀补肾方比较美洛昔康更有利于提高患者的总体生活质量，与益气化瘀补肾方辨证论治提高患者总体身体状况有关，益气化瘀补肾方更有利于补益患者肝肾气血，祛除瘀滞，畅达气机情志。
综上所述，试验结果发现和证实益气化瘀补肾方与美洛昔康治疗早中期膝骨关节炎均有良好的临床疗效。益气化瘀补肾方具有益气化瘀补肾壮骨，舒筋活络止痛的作用，可以增加膝关节局部的血液循环，通利关节，缓解局部疼痛、关节挛缩，增加关节活动度。益气化瘀补肾方治疗优于美洛昔康，可能是通过多种中药之间相互协同作用，改善局部组织血液循环，减轻炎症反应，降低致痛物质作用及膝关节周围肌肉肌张力，从而减轻患者疼痛，恢复膝关节内部生物力学平衡，改善患者膝关节功能，提高患者生活质量。因此，益气化瘀补肾方安全、高效及使用方便。
参考文献：
[1] 邱贵兴. 骨关节炎诊治指南(2007年版) [J]. 中华关节外科杂志, 2007, 1(4):281-285.
[2] LOESER RF, GOLDRING SR, SCANZELLO CR, et al. OsteoaRthRitis: a disease of the joint as an oRgan[J]. ARthRitis & Rheumatism, 2012, 64(6):1697-1707.
[3] 黄洪荣. 社区中老年人膝骨关节炎的发病趋势分析[J]. 当代医学, 2012, 12(18):59-60.
[4] 施玲玲, 陈东煜. 膝关节骨关节炎的中医药治疗现状[J]. 中国中医骨伤科杂志, 2014, 22(7):72-74.
[5] BITTON R. The economic buRden of osteoaRthRitis[J]. AmJ Manag CaRe, 2009, 15(8)(suppl):S230-S235.
[6] MCALINDON TE, BANNURU RR, SULLIVANu MC, et al. OARSI guidelines foR the non-suRgical management of knee osteoaRthRitis[J]. OsteoaRthRitis CaRtilage, 2014, 22(3):363-388.
[7] 李晨光, 王拥军. 从气血立论治疗颈椎病的研究概况[J]. 上海中医药大学学报, 2004, 18(4):61-63.
[8] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准[S]. 南京:南京大学出版社, 1994:20, 30-31.
[9] BELLAMY N, BUCHANANu WW, GOLDSMITH CH, et al. Validation study of WOMAC: a health status instRument foRmeasuRing clinically impoRtant patient Relevant outcomes to antiRheumatic dRug theRapy in patients with osteoaRthRitis of the hip oR knee[J]. JRheumatol, 1988, 15(12):1833-1840.
[10] 孙海花, 何良志, 董延芬, 等. 员利针治疗腰椎间盘突出症 110 例[J]. 针灸临床杂志, 2012, 28(3):28-30.
[11] 焦伟国, 郭燕梅, 朱才兴, 等. 5次坐-立试验在膝骨关节炎患者功能评估中的价值[J]. 中国康复理论与实践, 2010, 16(1):21-22.
[12] 蒋生云, 杨鸿珠, 朱虹. 电针推拿并用对膝关节骨关节炎患者生存质量的研究[J]. 世界临床药物, 2014, 35(6):25-28.
[13] 中医药管理局.《中医病证疗效诊断标准》[S]. 南京: 南京大学出版社, 1994:186-187.
[14] 喻秋萍, 唐萌芽, 陈金洪. 口服补肾活血方联合关节腔内注射玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的临床研究[J]. 中医正骨, 2016, 28(2):23-27．
[15] MALEMPATI C, JACOBS CA, LATTERMANN C. The EaRly OsteoaRthRitic Knee: Implications foR CaRtilage RepaiR[J]. Clin SpoRts Med, 2017, 36(3):587-596.
[16] 陈勇, 李杨, 白亮. 关节镜下微创清理术在非症状性膝关节骨性关节炎患者中的应用效果[J]. 中国内镜杂志, 2015, 21(11):1194-1197.
[17] 蒋宗滨. 非甾体抗炎药不良反应的临床研究[J]. 中国疼痛医学杂志, 2006, 12(4):241-243.
[18] 朱巨锦, 李长征. 益气化瘀补肾方治疗膝骨关节炎临床研究[J]. 安徽中医学院学报, 2013, 32(2):35-38.
[19] 司志平, 夏建龙. 膝关节骨性关节炎中医体质学特征探讨[J]. 实用中医药杂志, 2010, 26(4):260-261.
[20] 王晓冰. 中医药治疗膝骨关节炎[J]. 实用中医内科杂志, 2015, 29(7):167-168.
[21] 赵志强. 中医药疗法治疗膝骨关节炎的临床研究进展[J]. 光明中医, 2015, 30(8):1813-1815.
[22] 兰俊.黄芪注射液加玻璃酸钠注射治疗膝骨关节注射液关节腔内炎临床研究[J].中医正骨, 2009, 2l(l0):747-751.
[23] LIN LZ. Liquid chRomatogphy-electRospRy ionization mass spectRometRy study of the flavonoids of the Roots AstRagalus monoholicus and A．membRanaceus[J]. J ChRomatogR(A), 2000, 876 (1-2):87-95.
[24] 李西海,刘献祥.川芎嗪干预骨性关节炎作用机制的探讨[J].福建中医, 2009, 40(4):61-62.
[25] 李西海,刘伯龄,刘献祥.川芎嗪含药血清干预软骨细胞周期作用机制的研究[J].中医正骨, 2009, 21(2):81-83.
[26] HU JZ, LUO CY, KANG M, et al. TheRapeutic effects of intRaaRticulaR injection of ligustRazine on knee osteoaRthRiti[J]s. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2006, 31(4):591-594.
[27] KAZIER MG, BOWMAN MA. A Review of the evidence foR the use of phytoestRogens as a Replacement foR tRaditional estRogen Replacement theRapy[J]. ARch InteRn Med, 2001,161(9):1161-1172.
[28] GAISSMAIER C, KOH JL, WEISE K. GRowth and diffeRentiation factoRs foR caRtilage healing and RepaiR[J]. InjuRy, 2008, 39(1):S88-96.
[29] PATEL KP, SANDY JD, AKEDA K, et al. AggRecanases and aggRecanase- geneRated fRagments in the human inteRveRtebRal disc at eaRly and advanced stages of disc degeneRation[J]. Spine, 2007, 32 (23):2596-2603.
[30] MOEI T, IIDA M, ISHIBASHI H, et al. HoRmonal activity of polycyclic musks evaluated by RepoRteR gene assay[J]. EnviRon Sci, 2007, 14(4):195-202.
[31] 莫文, 施杞, 王拥军, 等. 益气化瘀补肾方治疗脊髓型颈椎病的临床研究[J]. 上海中医药杂志, 2008, 42(7):41-42.
[32] 赵敏辉. 石氏三色敷药治疗膝关节骨关节炎 140例疗效分析[J]. 中成药, 2005, 7(27):867-868.
[33] SIKIYA I, OJIMA M, SUZUKI S, et al. Human mesenchymal stem cells in synovial fluid incRease in the knee with degeneRated caRtilage and osteoaRthRitis. J ORthop Res[J], 2012, 30:943-949.
[34] HUNTER DJ, GIRSTENFELDe L, BISHOP G, et al. Bone maRRow lesions fRom osteoaRthRitis knees aRe chaRacteRized by scleRotic bone that is less well mineRalized. ARthRitis Res[J], 2009, 11(1):R11.
[35] 王拥军, 宋莉君. 黄芪多糖的提取及对体外培养成骨细胞成骨能力的影响[J]. 中国中医骨伤科杂志, 1999, 7(6):1.
[36] 崔燎, 邹丽宜, 刘钰瑜, 等. 丹参水提物和丹参素促进成骨细胞活性和防治泼尼松所致大鼠骨质疏松[J]. 中国药理学通报, 2004, 20(3):286.
[37] 王建华, 郭敏, 郑丽, 等. 补骨脂素干预大鼠成骨细胞骨保护素／核因子?B受体激活因子配体mRNA的表达[J]. 中国组织工程研究与临床康复, 2010, 14(37):6927.
[38] 吉万波,刘冠虹, 刘锦涛, 等.益气化瘀补肾法对大鼠激素性股骨头坏死骨代谢的影响[J]. 广州中医药大学学报, 2014, 3(31): 239-242.
[39] 刚嘉鸿, 宓轶群, 王华敏. 电针与美洛昔康治疗早中期膝骨关节炎临床疗效比较：随机对照研究[J]. 中国针灸, 2016, 36(5):467-469.
[40] PULJAK L, MARIN A, VRDOLJAK D, et al. Celecoxib foR osteoaRthRitis[J]. CochRane Database Syst Rev, 2017, 22;5:CD009865.
[41] KRAUS MA, FLUCK RJ, WEINHAND ED, et al. Intensive Hemodialysis and Health-Related Quality of Life[J]. Am J Kidney Dis, 2016, 68(5S1):S33-S42.
基金项目: 国家自然科学基金资助青年科学基金项目( 编号:81102606)；上海市卫生和计划生育委员会科研课题面上项目( 编号: 201540042)；上海市自然科学基金课题( 编号:15ZR1441600)；上海市卫生和计划生育委员会中医药科研专项课题( 编号: 2016LP053)；上海市长宁区卫生和计划生育系统医学重点专科( 编号: 16 － 042)；上海市长宁区卫生和计划生育委员会科研课题( 编号: 20154Y018)
作者简介: 邢秋娟( 1971 － ) ，女，河北邢台人，医学博士，副主任医师。